Результати, опубліковані в журналі The Pediatric Infectious Disease Journal, свідчать про те, що конкретні терміни проведення імунізації не впливають на ймовірність постановки дитині діагнозу, пов'язаного з цим порушенням розвитку.
Розлад аутистичного спектру - це порушення розвитку, що впливає на те, як людина спілкується, взаємодіє з оточенням та сприймає світ. За наявними оцінками, на даний час цей стан торкається близько 3,2% дітей у США. Вакцина проти кору, паротиту та краснухи входить до стандартного календаря щеплень для дітей раннього віку та захищає від трьох високозаразних та потенційно небезпечних вірусних інфекцій.
Серед деяких батьків зберігаються побоювання щодо зв'язку цієї планової вакцини з аутизмом, що часто призводить до відкладання щеплень або відмови від них. Ці страхи багато в чому зумовлені публікацією 1998 року, що описує клінічні випадки лише 12 дітей; згодом цю статтю було відкликано через порушення наукової етики. Численні масштабні дослідження, проведені за минулі роки, не виявили жодного зв'язку між вакциною та даним порушенням розвитку.
Попри велику доказову базу, спостережні дослідження безпеки вакцини стикаються з певними методологічними складнощами. Такі фактори, як звички сім'ї щодо медичного обслуговування, ранні побоювання батьків щодо розвитку дитини та вік самої дитини можуть впливати як на терміни вакцинації, так і на ймовірність постановки діагнозу «аутизм».
Тодд Берстейн, лікар системи охорони здоров'я UW Medicine та провідний автор дослідження, пояснив необхідність застосування нового підходу. "Попередні дослідження зв'язку вакцини КПК з аутизмом проводилися переважно в Європі, де сама вакцина та графік імунізації дещо відрізняються", – розповів Берстейн виданню PsyPost. "Європейські дослідження було проведено раніше (на основі даних за 2000–2012 роки). У той період аутизм діагностували не так часто, і показник поширеності цих досліджень становив приблизно третину від поточного рівня, що спостерігається в США."
Якщо в аналізі не враховувати те, що діти отримують вакцини на різних етапах розвитку, результати можуть бути спотвореними. Щоб зважити на ці нюанси, Берстейн та його колеги використовували більш точну схему дослідження. Автори застосували підхід, відомий як аналіз із прив'язкою до віку (age-anchored landmark analysis). Цей метод передбачає угруповання дітей за віковими інтервалами, протягом яких зазвичай приймається рішення про вакцинацію, та порівняння вакцинованих та невакцинованих дітей усередині цих інтервалів, що дозволяє мінімізувати систематичну помилку.
Даний метод дозволяє уникнути так званої "помилки безсмертного часу" (immortal time bias) - статистичного спотворення, що виникає, коли період до моменту вакцинації дитини помилково враховується як частина часу перебування у групі вакцинованих. Крім того, дизайн дослідження передбачає врахування лише тих діагнозів аутизму, які були поставлені після початку відповідного вікового інтервалу; таким чином, діагноз не може передувати вакцинації, з якою проводиться порівняння. Берстайн зазначив, що в ході попередніх європейських досліджень, де порівняння вакцинованих та невакцинованих дітей проводилося без прив'язки до конкретного віку, "могла виникнути систематична помилка, пов'язана із 'безсмертним часом'".
Для проведення дослідження вчені проаналізували дані з Cosmos – великої бази електронних медичних карток, що охоплює лікарні та клініки по всій території США. "База даних Cosmos – це найцінніший ресурс для проведення клінічних спостережних досліджень", – заявив Берстайн. "Більшості дослідників варто ознайомитися з Cosmos і навчитися відповідально використовувати її, спираючись на передові наукові принципи."
У вибірку увійшли 2560035 дітей, які пройшли як мінімум один плановий огляд у педіатра або лікаря первинної ланки у віці від 12 до 24 місяців. Поширеність дитячого аутизму у цій вибірці становила 2,55%. Дослідники зосередилися на конкретному діагностичному коді, що відповідає дитячому аутизму (вузькішої категорії, ніж розлади аутистичного спектру в цілому); цим частково пояснюється той факт, що показник поширеності у вибірці виявився нижчим від загальнонаціонального рівня.
Дослідники виключили з аналізу дітей, у яких аутизм був діагностований у віці 11 місяців або раніше, щоб гарантувати, що вакцинація передувала постановці діагнозу. За дітьми велося спостереження до досягнення ними восьмирічного віку або до грудня 2024 року. До 24 місяців життя 91,4% дітей з вибірки отримали першу дозу вакцини проти кору, епідемічного паротиту та краснухи.
Автори розділили дітей на групи за віковими інтервалами (наприклад, від 11,5 до 12,5 місяця, від 12,5 до 13,5 місяця та до 24 місяців). Усередині кожного інтервалу вони порівнювали дітей, які отримали першу дозу вакцини в цей період, з тими, хто не був щепленим до початку інтервалу і залишався неприщепленим протягом усього періоду спостереження.
Для забезпечення максимальної коректності порівняння дослідники запровадили поправки на фактори, здатні вплинути як на вакцинацію, так і постановку діагнозу "аутизм"; вибір цих факторів здійснювався за допомогою причинно-наслідкової діаграми (DAG), що відображає взаємозв'язок між різними показниками. До таких чинників ставилися: вік, раса та етнічна приналежність матері; гестаційний вік при народженні; мала вага дитини щодо гестаційного віку або багатоплідна вагітність; наявність у матері діабету або інфекцій статевих шляхів або сечовивідних шляхів під час вагітності; несприятливі соціально-економічні умови району проживання та регіон країни. Дослідники уникали обліку факторів, що виникають після вакцинації, оскільки це могло б спотворити результати.
У жодному з проаналізованих вікових інтервалів запровадження першої дози вакцини не було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку аутизму. Під час основного аналізу, що охоплював вакцинацію віком від 11,5 до 24 місяців, скоригований коефіцієнт ризиків складав 0,97 (99-відсотковий довірчий інтервал: від 0,91 до 1,03). Співвідношення ризиків дозволяє порівняти частоту появи нових діагнозів у двох групах; оскільки отриманий інтервал включає значення 1,0, результат свідчить про відсутність відмінностей на рівні ризику. Показник 0,97 відповідає зниженню частоти встановлення діагнозу серед вакцинованих дітей приблизно на 3% — різниці, яка статистично не відрізняється від нуля. Верхня межа довірчого інтервалу виключає можливість підвищення ризику більш ніж на 3%. "Масштаб дослідження важливий лише остільки, оскільки він підвищує статистичну потужність, дозволяючи виявити навіть незначні відмінності", – зазначив Берстайн. "Потужність цього дослідження була значно вищою, ніж у попередніх європейських робіт, тому навіть мінімальне підвищення ризику було б зафіксовано, якби воно відбулося."
"Тепер можна з високим ступенем впевненості стверджувати: у дітей у США, які отримали вакцину MMR (проти кору, епідемічного паротиту та краснухи) у віці від 11,5 до 24 місяців, не спостерігається підвищеного ризику розвитку аутизму", - додав він.
У двох пізніших вікових інтервалах — від 14,5 до 17,5 місяців та від 17,5 до 24 місяців — частота постановки діагнозу "аутизм" серед вакцинованих дітей була дещо нижчою (співвідношення ризиків склало 0,90 та 0,92 відповідно). Автори пояснюють подібні незначні відхилення залишковими систематичними похибками даних, а не захисною дією вакцини.
Отримані результати підтвердилися за різних варіантів аналізу. Вони практично не змінилися після включення додаткових факторів, пов'язаних з народженням (співвідношення ризиків 0,97), а також після виключення показника, що характеризує район проживання (дані, за яким були відсутні для 53% дітей; співвідношення ризиків 0,96). Результати залишилися незмінними й після виключення з вибірки дітей, у яких діагноз "аутизм" було зафіксовано лише одного разу.
Для додаткової перевірки методології дослідники використовували також метод "негативного контролю". Вони проаналізували дані про ревакцинацію пневмококової кон'югованої вакцини, яку проводять у віці 12-15 місяців для профілактики бактеріальних інфекцій і яка теоретично ніяк не пов'язана з аутизмом. Негативний контроль - це порівняння, при якому не очікується жодного ефекту; такий метод дозволяє перевірити, чи не видає дослідження хибні сигнали.
Аналогічні результати, отримані під час аналізу даних про ревакцинацію проти пневмококової інфекції, свідчать, що аналіз не виявляв хибних взаємозв'язків, зумовлених лише фактом відвідування лікаря для планових оглядів. Це підтверджує думку авторів, що залишкові систематичні похибки навряд чи можуть пояснити результати, отримані для вакцини MMR.
"Використання коригувань на основі спрямованих ациклічних графів (DAG), методу негативного контролю та дизайну дослідження з урахуванням ключових часових точок (landmark design) дозволяє усунути потенційні спотворення, характерні для попередніх робіт", - підкреслив Берстайн.
Як і в будь-якому дослідженні тут є свої нюанси. Робота ґрунтувалася на даних медичної документації (наглядове дослідження), тому вчені не могли врахувати абсолютно всіх факторів, що впливають на життя дитини. Автори визнають, що деякі залишкові побічні ефекти не можна повністю виключити.
"Оскільки це спостережливе дослідження, ми можемо стверджувати лише те, що не виявили зв'язку між аутизмом та вакцинацією проти кору, паротиту та краснухи (КПК) у цій віковій групі; проте ми не можемо заявити, що вакцина КПК не викликає аутизму", - пояснив Берстайн. "Про причинно-наслідковий зв'язок можна говорити лише за результатами рандомізованих проспективних досліджень. Проте проведення таких досліджень було б неетичним. Таким чином, це найкраще, що може запропонувати наука у цих умовах."
Варто зазначити, що у використаному масиві даних була відсутня інформація про сімейний анамнез аутизму. Якщо батьки, які вже мають старшу дитину з аутизмом, з більшою обережністю ставляться до вакцинації молодших дітей, відсутність цих відомостей могло спотворити результати. Подібна закономірність могла б створити помилкове враження, що вакцина має захисний ефект, а не шкідливий. У дослідженні 2015 року, на яке посилаються автори, також не було виявлено зв'язку між вакциною КПК та аутизмом у дітей, які мають старших братів чи сестер із цим діагнозом.
"Найчастіше це дослідження розуміють неправильно, приписуючи йому висновки, яких воно не містить", – уточнив Берстайн. "У роботі не стверджується, що у невеликої групи пацієнтів із певним діагнозом чи сімейним анамнезом тощо відсутній підвищений ризик. Це питання не розглядалося в цій статті, проте оно вивчалося в інших роботах, присвячених аналізу даних рідних братів та сестер."
Крім того, період медичного спостереження за вакцинованими дітьми був значно довшим, ніж за невакцинованими: медіанне значення становило 853 дні проти 366 днів відповідно. Як правило, частіша взаємодія з медичними працівниками підвищує ймовірність постановки офіційного діагнозу, проте дослідники все одно не виявили зв'язку між вакцинацією та аутизмом.
Вимога про наявність пов'язаних записів про дитину та її батьків також призвела до виключення з аналізу значної частини дітей, які в іншому відповідали критеріям включення. Це означає, що отримані результати можуть не відображати досвіду всіх дітей, які отримують медичну допомогу.
У майбутніх дослідженнях можна було б використовувати додаткові дані про сімейний анамнез і соціально-економічні чинники, щоб отримати більш детальну картину. Вчені також могли б перевірити, чи справедливі ці висновки для ширшого спектра діагнозів розладів аутистичного спектру, а не лише для конкретного коду діагнозу "дитячий аутизм", використаного в даному аналізі.
